Bertahun-tahun sebelum orang mulai menunjukkan gejala khas penyakit Alzheimer, plak lengket mulai terbentuk di otak mereka, merusak sel di dekatnya. Selama beberapa dekade, dokter telah mencari cara untuk membersihkan plak ini sebagai cara untuk mencegah atau mengobati penyakit.
Gumpalan lengket, yang dikenal sebagai plak amyloid, terutama terdiri dari protein otak yang disebut amyloid beta. Tetapi terletak di dalam plak adalah sejumlah kecil protein Alzheimer lain: APOE. Sekarang, para peneliti di Washington University School of Medicine telah menunjukkan bahwa antibodi tidak hanya menargetkan APOE untuk dihapus tetapi menyapu bersih plak sekaligus.
Temuan, telah dipublikasikan di Journal of Clinical Investigation, dapat menyebabkan cara untuk menghentikan kerusakan otak yang dipicu oleh plak amiloid sementara penyakit ini masih dalam tahap awal, mungkin sebelum gejala muncul.
“Banyak orang membangun amiloid selama bertahun-tahun, dan otak tidak bisa menyingkirkannya,” kata penulis senior David Holtzman, MD, Andrew B. dan Gretchen P. Jones Professor dan kepala Departemen Neurologi. “Dengan membuang plak, jika kita mulai cukup awal, kita mungkin dapat menghentikan perubahan pada otak yang menghasilkan kelupaan -pikun-, kebingungan dan penurunan kognitif.”
Varian dari gen APOE adalah faktor risiko terbesar untuk penyakit Alzheimer. Dalam karya sebelumnya, Holtzman dan rekan telah menunjukkan bahwa senyawa berbasis DNA yang menargetkan APOE dapat mengurangi cedera yang disebabkan oleh plak amyloid.
Tetapi menyingkirkan plak kemungkinan akan melindungi otak lebih baik daripada menumpulkan kerusakan yang terjadi pada plak. Untuk mengetahui apakah plak dapat dihapus, Holtzman, rekan penulis pertama Fan Liao, PhD, peneliti postdoctoral, dan Aimin Li, PhD, seorang ilmuwan senior, dan rekannya berfokus pada antibodi yang mengenali dan mengikat APOE. Begitu antibodi menempel pada target APOE mereka, mereka menarik perhatian keliling sel kekebalan, yang membawa antibodi dan target untuk dimusnahkan. Para peneliti beralasan bahwa amiloid terdekat mungkin dibersihkan bersama dengan APOE.
Para peneliti menguji beberapa antibodi yang mengenali APOE manusia pada tikus yang secara genetis cenderung untuk mengembangkan plak amyloid. APOE gen tikus telah diganti dengan APOE gen manusia. Antibodi dikembangkan bekerja sama dengan Denali Therapeutics.
Selama enam minggu, tikus diberi suntikan mingguan plasebo atau antibodi terhadap APOE. Kemudian, para peneliti mengukur jumlah plak di otak mereka. Sebuah antibodi – disebut HAE-4 – telah memangkas tingkat plak hingga setengahnya.
Selain itu, HAE-4 tidak berpengaruh pada tingkat APOE dalam darah. APOE memainkan peran penting dalam mengangkut lemak dan kolesterol dalam tubuh, sehingga mengeluarkannya dari aliran darah dapat menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan. Kegagalan antibodi untuk menurunkan kadar APOE dalam darah adalah tanda yang baik. Tapi itu juga misteri. Mengapa antibodi membersihkan APOE dari otak tetapi bukan darah?
“Ternyata APOE dalam plak memiliki struktur yang berbeda dari bentuk APOE yang ditemukan dalam darah,” kata Holtzman. “Antibodi HAE-4 hanya mengenali bentuk yang ditemukan menempel pada plak di otak.”
Tidak ada perawatan untuk mencegah atau menunda serangan – atau memperlambat lintasan – penyakit Alzheimer. Tetapi beberapa antibodi yang membersihkan plak dengan menargetkan beta amiloid sedang dievaluasi dalam uji klinis. Sementara antibodi seperti itu menjanjikan, mereka kadang-kadang datang dengan efek samping peradangan dan pembengkakan di otak.
Namun, antibodi yang menargetkan APOE mungkin berhasil menghilangkan plak pada orang dan agak kurang cenderung memicu respons kekebalan yang merusak, kata Holtzman.
“Antibodi anti-amyloid akan mengikat sebagian besar molekul yang berada dalam plak, tetapi antibodi anti-APOE akan menargetkan hanya komponen yang sangat kecil dari plak,” kata Holtzman. “Ini berarti kita mungkin menemukan aktivasi kekebalan yang kurang, dan kita mungkin tidak melihat efek samping yang tidak diinginkan.”
Para peneliti merencanakan penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah antibodi yang serupa aman dan mungkin cukup efektif untuk digunakan pada manusia.
