Sejenis kristal yang sebagian besar telah terabaikan dan tidak diketahui hubungan sebenarnya dengan penyakit telah teridentifikasi oleh sekelompok peneliti dari Belgia. Mereka telah menetapkan bahwa kristal ini sangat berlimpah di dalam lendir saluran pernapasan, merangsang sistem kekebalan tubuh, meningkatkan peradangan dan mengubah produksi lendir yang sering ditemukan pada saluran pernapasan para penderita asma.
Kelompok riset Belgia dari VIB, Universitas Ghent, Rumah Sakit Universitas Ghent, dan perusahaan biotek Argenx telah memecahkan teka-teki selama satu abad tentang keberadaan kristal protein pada asma. Biasanya, protein tidak akan mengkristal di dalam tubuh, tetapi ada beberapa contoh ketika proses ini bisa terjadi. Kristal Charcot-Leyden terbuat dari protein galectin-10 dan ditemukan di saluran pernapasan penderita asma semenjak tahun 1853
Para ilmuwan akademis dan perusahaan bekerja sama mengembangkan antibodi yang dapat melarutkan kristal ini untuk mengurangi fitur utama pada asma. Antibodi tersebut bisa menjadi terapi kelas satu yang membalikkan kristal protein dan mengobati asma dan penyakit radang kronis lainnya di saluran pernapasan.
Studi ini diterbitkan di jurnal Science.
Pada tahun 1853, Jean-Martin Charcot di Rumah Sakit Salpêtrière yang terkenal di Paris melaporkan sketsa terperinci dari kristal bipyramidal yang telah ia amati di dalam dahak pasien yang menderita asma, sebuah pengamatan yang juga dilakukan oleh Ernst von Leyden pada tahun 1872. Endapan kristal ini menjadi dikenal luas di dunia medis sebagai Crystal Charcot-Leyden (CLC).
Sejak itu, kristal tersebut telah dideskripsikan dalam berbagai penyakit alergi dan peradangan kronis yang menyebar luas seperti asma, bronkitis, rinitis alergi, dan rinosinusitis. Namun, hanya dalam beberapa dekade terakhir para ilmuwan mengkonfirmasi kandungan CLC terdiri dari galectin-10. Pada akhirnya, ini menyelesaikan perdebatan yang telah berlangsung selama hampir satu setengah abad.
Galectin-10 (Gal10) adalah salah satu protein paling melimpah di dalam eosinofil (semacam sel darah putih), yang membantu meningkatkan respon terhadap peradangan pada manusia. Anehnya, Gal10 sebagian besar tetap larut dalam eosinofil dan hanya membentuk kristal setelah dilepaskan sebagai bagian dari pertahanan imunologis. Fungsi Gal10 juga tetap sulit dipahami.
Apakah kristal ini membahayakan?
Dipelopori oleh Emma Persson, Kenneth Verstraete, dan Ines Heyndrickx, tim peneliti mulai melakukan pengujian hipotesis yang belum terselesaikan: Apakah CLC merangsang kekebalan pada paru-paru dan berkontribusi terhadap respon peradangan berlebihan yang mengarah pada penyakit?
Bart Lambrecht (VIB-UGent) mengatakan, “Setiap dokter mempelajari tentang Cristal Charcot-Leyden selama pelatihan medis dan semua orang mengaitkan kristal tersebut dengan kehadiran eosinofil. Mereka sangat sering ditemukan dalam dahak pasien asma, terutama pada pasien dengan penyakit parah. Namun tidak ada yang benar-benar tahu apa yang dilakukan kristal ini dan mengapa sudah ada sebelumnya. Dengan analogi penyakit encok, di mana kristal asam urat menyebabkan serangan peradangan sendi yang sangat menyakitkan, kami beralasan bahwa kristal Charcot-Leyden mungkin juga menyebabkan kerusakan pada paru-paru pasien asma.”
Melarutkan Kristal Charcot-Leyden. Credit: VIB Bioimaging Core_Amanda Concalves
Kristal versus larutan
Para ilmuwan mengatasi banyak tantangan teknis untuk menguji ide ini. Mereka harus menemukan cara untuk menghasilkan jutaan kristal Gal10 di laboratorium untuk tujuan penelitian, dan menetapkan bahwa ini identik dengan CLC yang ditemukan pada pasien. Para peneliti menggunakan kristal yang diturunkan pasien untuk menentukan struktur tiga dimensi Gal10 hingga skala atom. Ini memberikan jawaban yang sudah lama dicari, mengkonfirmasikan bahwa CLC yang diproduksi secara eksperimental identik dengan CLC yang diturunkan oleh pasien.
Para peneliti menemukan bahwa Gal10 menginduksi respon imun yang sepenuhnya meledak hanya ketika berada dalam keadaan kristal. Di dalam larutan, Gal10 tidaklah berbahaya. Yang paling penting, kristal Gal10 dalam bentuk kristal Charcot-Leyden menginduksi fitur utama asma, termasuk produksi lendir yang berubah yang merupakan masalah besar bagi kebanyakan penderita asma. Dengan demikian, penelitian ini telah menghasilkan terobosan besar dengan kesimpulan yang sangat jelas.
Kelompok itu kemudian mempelajari apakah dengan mengganggu pembentukan CLC akan menjadi pilihan untuk terapi penderita asma. Di sinilah Argenx, sebuah perusahaan bioteknologi yang berbasis di Ghent, melangkah. Tim gabungan mengembangkan antibodi yang dapat bereaksi secara khusus terhadap CLC. Hebatnya, antibodi mampu melarutkan CLC dalam beberapa menit di dalam cawan petri di laboratorium dan dalam beberapa jam di lendir pasien (juga in vitro). Penggunaan antibodi ini dalam model tikus yang menderita asma, menyebabkan penurunan secara kuat pada peradangan paru-paru, perubahan fungsi paru-paru dan produksi lendir.
Bart Lambrecht mengatakan, “Hasil penelitian kami tidak terduga dan sejernih kristal. Saya benar-benar terkejut oleh fakta bahwa antibodi dapat dengan cepat melarutkan CLC yang begitu banyak terdapat di lendir asli pasien. Meskipun diperlukan lebih banyak lagi pengujian diperlukan, data-data dalam model tikus menunjukkan bahwa penggunaan antibodi ini bisa menjadi cara yang sangat efektif untuk mengurangi peradangan berlebihan dan akumulasi lendir di paru-paru pasien dengan asma. Karena tidak ada obat yang saat ini menargetkan akumulasi lendir di saluran pernafasan, ini bisa menjadi pengubah permainan untuk mengobati penyakit ini.”
