Majelis Nobel di Institut Karolinska memutuskan untuk memberikan Penghargaan Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2017 kepada Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young atas penemuan mekanisme molekuler yang mengendalikan ritme sirkadian -proses biologis yang menunjukkan osilasi erdogen dan berulang setiap sekitar 24 jam.
Ringkasan
Kehidupan di Bumi disesuaikan dengan rotasi planet kita. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui bahwa organisme hidup, termasuk manusia, memiliki jam biologis internal yang membantu mereka mengantisipasi dan menyesuaikan diri dengan ritme reguler pada hari itu. Tapi bagaimana jam ini benar-benar bekerja? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young dapat mengintip di dalam jam biologis kita dan menjelaskan cara kerja di dalamnya. Penemuan mereka menjelaskan bagaimana tanaman, hewan dan manusia menyesuaikan ritme biologisnya sehingga disinkronisasi dengan revolusi Bumi.
Menggunakan lalat buah sebagai model organisme, peraih Nobel tahun ini mengisolasi gen yang mengendalikan ritme biologis normal setiap hari. Mereka menunjukkan bahwa gen ini mengkodekan protein yang terakumulasi di sel pada malam hari, dan kemudian terdegradasi di siang hari. Selanjutnya, mereka mengidentifikasi komponen protein tambahan dari mesin ini, memperlihatkan mekanisme yang mengatur jam kerja mandiri di dalam sel. Kita sekarang menyadari bahwa jam biologis berfungsi dengan prinsip yang sama pada sel organisme multiselular lainnya, termasuk manusia.
Dengan presisi yang sangat indah, jam batin kita menyesuaikan fisiologi kita dengan fase yang berbeda secara dramatis hari ini. Jam mengatur fungsi penting seperti perilaku, kadar hormon, tidur, suhu tubuh dan metabolisme. Kesejahteraan kita terpengaruh bila ada ketidakcocokan sementara antara lingkungan eksternal kita dan jam biologis internal ini, misalnya saat kita melintasi beberapa zona waktu dan mengalami “jet lag”. Ada juga indikasi bahwa ketidakseimbangan kronis antara gaya hidup kita dan irama yang didikte oleh pencatat waktu batin kita dikaitkan dengan peningkatan risiko berbagai penyakit.
Jam internal
Sebagian besar organisme hidup mengantisipasi dan menyesuaikan diri dengan perubahan harian di lingkungan. Selama abad ke-18, astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan mempelajari tanaman mimosa, dan menemukan bahwa dedaunan terbuka ke arah matahari pada siang hari dan tertutup pada sore hari. Dia bertanya-tanya apa yang akan terjadi jika tanaman itu ditempatkan dalam kegelapan yang konstan. Dia menemukan bahwa terlepas dari sinar matahari harian, daun terus mengikuti osilasi normal sehari-hari mereka . Tanaman tampaknya memiliki jam biologis mereka sendiri.
Peneliti lain menemukan bahwa tidak hanya tanaman, tapi juga hewan dan manusia, memiliki jam biologis yang membantu mempersiapkan fisiologi kita untuk fluktuasi hari ini. Adaptasi reguler ini disebut sebagai circadianrhythm, yang berasal dari kata-kata Latin yang berarti “sekitar” dan diesialisasi “hari”. Tapi bagaimana jam biologis sirkadian internal kita bekerja tetap menjadi misteri.
Identifikasi Jam
Selama tahun 1970an, Seymour Benzer dan muridnya Ronald Konopka bertanya apakah mungkin mengidentifikasi gen yang mengendalikan ritme sirkadian pada lalat buah. Mereka menunjukkan bahwa mutasi pada gen yang tidak diketahui mengganggu sirkadian jam lalat. Mereka menamakan periode gen ini. Tapi bagaimana gen ini bisa mempengaruhi ritme sirkadian?
Pemenang Nobel tahun ini, yang juga mempelajari lalat buah, bertujuan untuk mengetahui bagaimana jam tersebut benar-benar bekerja. Pada tahun 1984, Jeffrey Hall dan Michael Rosbash, bekerja sama erat di Brandeis University di Boston, dan Michael Young di Rockefeller University di New York, berhasil mengisolasi gen periode tersebut. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash kemudian menemukan bahwa PER, protein yang dikodekan berdasarkan periode, terakumulasi pada malam hari dan terdegradasi di siang hari. Dengan demikian, tingkat protein PER berosilasi selama siklus 24 jam, bersamaan dengan ritme sirkadian.
Mekanisme mesin-jam pengaturan diri
Tujuan utama berikutnya adalah memahami bagaimana osilasi sirkadian semacam itu dapat dihasilkan dan dipertahankan. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash berhipotesis bahwa protein PER menghambat aktivitas gen periode. Mereka beralasan bahwa dengan loop umpan balik penghambat, protein PER dapat mencegah sintesisnya sendiri dan dengan demikian mengatur tingkatnya sendiri dalam ritme siklikik terus-menerus.
Modelnya menggoda, tapi beberapa potongan teka-teki hilang. Untuk memblokir aktivitas gen periode, protein PER, yang diproduksi di sitoplasma, harus mencapai inti sel, tempat bahan genetik berada. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash telah menunjukkan bahwa protein PER terbentuk di nukleus pada malam hari, tapi bagaimana bisa sampai di sana? Pada tahun 1994 Michael Young menemukan gen jam kedua, tanpa batas waktu, mengkodekan protein TIM yang dibutuhkan untuk ritme sirkadian normal. Dalam pekerjaan yang elegan, dia menunjukkan bahwa ketika TIM terikat pada PER, kedua protein tersebut dapat memasuki inti sel di mana mereka memblokir aktivitas gen untuk menutup loop umpan penghambat.
Mekanisme umpan balik peraturan semacam itu menjelaskan bagaimana osilasi tingkat protein seluler ini muncul, namun pertanyaan terus berlanjut. Apa yang mengendalikan frekuensi osilasi? Michael Young mengidentifikasi gen lain, doubletime, mengkodekan protein DBT yang menunda akumulasi protein PER. Ini memberi wawasan tentang bagaimana osilasi disesuaikan agar lebih sesuai dengan siklus 24 jam.
Penemuan pergeseran paradigma oleh para peraih penghargaan tersebut menetapkan prinsip mekanistik utama untuk jam biologis. Selama tahun-tahun berikutnya komponen molekuler lainnya dari mekanisme jarum jam dijelaskan, menjelaskan stabilitas dan fungsinya. Sebagai contoh, penerima tahun ini mengidentifikasi protein tambahan yang diperlukan untuk pengaktifan gen periode, dan juga mekanisme yang dapat menyinkronkan cahaya jam.
Menjaga Waktu
Jam biologis dilibatkan dalam banyak aspek fisiologi kompleks kita. Kita sekarang tahu bahwa semua organisme multiseluler, termasuk manusia, menggunakan mekanisme serupa untuk mengendalikan ritme sirkadian. Sebagian besar gen kita diatur oleh jam biologis dan, akibatnya, ritme sirkadian yang dikalibrasi secara hati-hati menyesuaikan fisiologi kita dengan fase yang berbeda pada hari itu. Sejak penemuan mani oleh tiga peraih penghargaan, biologi sirkadian telah berkembang menjadi bidang penelitian yang luas dan dinamis, dengan implikasi bagi kesehatan dan kesejahteraan kita.
